KREATINAS

 Žinios apie kreatino vartojimą pasipildo kasmet. Šioje apžvalgoje pateikiami naujausi tyrimai (2024 m. duomenys) apie kreatiną ir jo vartojimo rekomendacijas aukšto meistriškumo ir rekreacinio sporto atstovams bei visiems norintiems sveikai gyventi. 

Įvadas

Kreatinas neabejotinai yra vienas populiariausių maisto papildų visame pasaulyje. Prognozuojama, kad pasaulinė kreatino rinka sieks 520 mlj. USD iki 2024 m. [1]. Kreatino, kaip maisto papildo tyrimai prasidėjo jau nuo 1912 m. [2]. Iki 2021 m. daugiau kaip 10 000 mokslinių straipsnių atspausdinta kreatino vartojimo tema. Nors didžioji dalis tyrimų skiriama kreatino vartojimui sporte [3], tačiau paskutiniųjų 20-ties metų tyrimai parodė kreatino naudą sveikatinimo srityje. Kreatinas turi teigiamą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai, lėtina senėjimo procesus, teigiamai įtakoja nervų-raumenų sistemos sutrikimus, naudojamas  potrauminėje reabilitacijoje [4]. Kreatino vartojimas ne tik sportuojant, bet ir gerinant žmonių gyvenimo kokybę bei sveikatą, stipriai išplečia šio papildo vartojimo sritis. Po daugiau nei 100 metų trukusių tyrimų apie kreatiną, galbūt atėjo laikas iš naujo pažvelgti į šio dietinio junginio vartojimą. Įrodymai rodo, kad nepakankamas kreatino suvartojimas su maistu negali būti visiškai kompensuojamas jo vidine sinteze, o tai rodo, kad kreatinas yra nepakeičiamų aminorūgščių darinys žmonėms. Požiūris į kreatiną turėtų prasidėti ne tik sporto moksle ar klinikinėje medicinoje, bet ir skatinant visuomenės sveikatos institucijas galvoti apie kreatiną kaip į svarbų XXI amžiaus subalansuotos mitybos komponentą [5].

Apibūdinimas
 

Kreatinas (kreatino monohidratas – metilguanidinė acto rūgštis) yra junginys, sintetinamas organizme iš aminorūgščių, taip pat gaunamas su maistu. Apie 95 proc. kreatino sukaupiama žmogaus raumenyse, likusi dalis kaupiama smegenyse, kepenyse, inkstuose  [6]. Per parą apie 1,7 proc.  viso organizmo kreatino virsta kreatininu ir per inkstus pašalinami iš organizmo [7] Vidutinio sudėjimo (70 kg) žmogaus organizmui per parą reikia apie 2 g kreatino. Šios reikmės yra didesnės, priklausomai nuo kūno masės ir fizinio krūvio. Maždaug pusė reikalingo organizmui kreatino yra sintetinama kepenyse ir inkstuose iš aminorūgščių glicino, L-arginino ir metionino.  Kita dalis gaunama su visaverčiu maistu (ypatingai su raudona mėsa ir žuvimi) ir/ar vartojant kreatino papildus.  Žinoma, kad maždaug 3–5 g kreatino yra žalios mėsos kilograme [8]. Labiausiai ištirta kreatino forma yra kreatino monohidratas, kuri yra labiausiai efektyvi forma didinanti kreatino lygį kraujo plazmoje, raumenyse, smegenyse ir gerinanti darbingumą [3].  Balansas tarp gaunamo ir vartojamo kreatino yra svarbus, norint palaikyti normalų daugelio organizmo ląstelių funkcionavimą. [9]. Šis balansas gali būti sutrikdomas dėl sumažėjusios sintezės organizme arba nepilnavertės mitybos. Kreatino balansas dažnai būna sutrikdytas laikantis veganiškos ar vegetariškos dietos.  Kreatino trūkumas taip pat gali pasireikšti sergant kepenų ligomis [10], autizmu, [11] išsėtine skleroze [12]. Įdomu tai, kad sergant išvardintomis ligomis, papildomas kreatino vartojimas pagerina kreatino balansą ir sumažina ligų simptomus. Nuo 60 iki 70 proc. raumenyse randamo kreatino virsta kreatinfosfatu kuris savo ruožtu virsta į ATF (adenozintrifosfatą) – pagrindinį raumenų energijos šaltinį. Kreatino kiekio organizme padidėjimas padeda atletams greičiau resintetinti ATF ir taip gerokai pagerinti fizines ypatybes atliekant trumpus, didelio intenstyvumo fizinius krūvius (daugiau kreatino, daugiau kreatinfosfato, greitesnė ATF resintezė, didesnis treniruočių intensyvumas, didesnis krūvis, didesnis jėgos arba galingumo prieaugis). Be šio, visiems žinomo kreatino poveikio sportininkams, paskutiniaisias metais daug tyrimų atlikta nustatant kreatino papildų vartojimą sveikatinimo ir terapiniais tikslais gydant: diabetą, sarkopeniją, osteoporozę, vėžinius susirgimus, širdies ligas, kognityvinius   sutrikimus.

Kreatino vartojimo rekomendacijos sportininkams

Kreatino papildas yra vienas iš labiausiai ištirtų papildų sportininkams [3]. Dauguma tyrimų skirta kreatino efektyvumui  atliekant jėgos tipo treniruotes, siekiant padidinti liesą kūno masę, raumenų jėgą, ištvermę ar  galingumą ir pagerinti atsigavimą po krūvio [4]. Teoriškai kreatino papildas turėtų padidinti darbingumą atstovų tų sporto šakų, kur didelio intensyvumo trumpi krūviai kaitaliojasi su trumpomis pertraukomis arba nedidelio krūvio tarpsniais [3].  Kreatino ergogeninis (darbingumą didinantis) poveikis sportuojantiems pristatomas 1 lentelėje.

                                                   1 Lentelė. Ergogeninis kreatino poveikis

    (Iš Kreider ir kt., 2017, [3])

Tyrimai rodo, kad kreatinas yra veiksmingas papildas sportininkų fiziniam darbingumui didinti visų amžiaus grupių ir lyčių sportuojantiems  [3, 13 – 18 ]. Kai kurie tyrimai rodo, kad kreatinas kiek mažiau įtakoja raumenų masės ir/ar jėgos padidėjimą sportuojančioms moterims [19 – 21].

2 Lentelėje  pateikiama sporto šakos ir rungtys, kurioms kreatinas turi teigiamą įtaką.

                                         2 Lentelė. Sporto šakos, kurioms kreatinas rekomenduotinas

    (Iš Kreider ir kt., 2017, [3])

Atsigavimas po krūvių

Kreatino vartojimas gali padėti  atletams atsigauti po intensyvių treniruočių. Vartojant 5 g kreatino su gliukoze (95 g) padidėja angliavandenių ir kreatino sankaupas raumenyse [22]. Angliavandenių užkrova, kuri yra gana dažna praktika prieš sekinančius krūvius, padeda sukaupti raumenyse daugiau glikogeno jei kartu vartojamas kreatinas [23, 24].

Kreatino užkrova prieš 30 km maratoną parodė jo teigiamą įtaką raumenų pažaidai ir uždegiminiams žymenims [25]. Panašią įtaką uždegiminių procesų mažinimui vartojant kreatiną parodė ir kitas tyrimas (Demenike ir kt., 2013).[26]. Kreatino vartojimas po krūvių įtakoja glikogeno užkrovą, mažina uždegimus ir taip įtakoja greitesnį atsigavimą.

Tolerancija fiziniams krūviams karštyje

Kreatinas padidina viduląstelinio vandens kiekį ir tai gali įtakoti geresnį darbingumą, atliekant  fizinius  krūvius karštoje aplinkoje. Atlikta nemažai tyrimų siekiant nustatyti  ar sportininkai vartojantys kreatiną geriau toleruoja krūvius karštyje [27- 29]. Tyrimai rodo teigiamą kreatino poveikį darbingumui atliekant fizinius krūvius karštyje, ypatingai jei jis vartojamas su kitu hidratuojančiu organizmą papildu gliceroliu.

Galvos ir nugaros smegenų apsauga nuo traumų

Dvikovinėse sporto šakose yra gana didelė galvos ar nugaros smegenų traumų tikimybė. Žinoma, kad kreatino vartojimas turi didelę teigiamą neuroprotekcinę naudą [30,31]. Pavyzdžiui, tyrime [32]) kreatinas buvo duodamas gyvūnėliams prieš sukeliant jiems galvos smegenų traumą. Vartojusių kreatiną gyvūnėlių smegenų pažaida buvo nuo 36 iki 50 proc. mažesnė, lyginant su nevartojusių grupe. Mokslininkų nuomone tai atsitiko dėl pagerėjusios neuronų mitichondrijų bioenergetikos. Panašus tyrimas [33] parodė, kad kreatinas ženkliai pagerino smegenų aprūpinimą krauju ir apsaugojo neuronus nuo išnykimo po smegenų insulto. Autoriai daro išvadą, kad vertinant kreatino vartojimo saugumą, jis gali būti rekomenduojamas ir žmonėms kaip terapinis papildas galvos smegenų insulto atvejais.

Paskutinieji tyrimai šioje srityje teigia, kad kreatinas gali sumažinti pasekmes sukeltas smegenų ar nugaros traumų atvejais  34, 35].

        Kreatino vartojimas sveikatinimo tikslais

    Nors kreatino poveikis labiausiai ištirtas sportuojantiems, tačiau ne mažesnis tyrimų kiekis yra atliktas nustatant kreatino poveikį sveikatinimo ir terapiniais tikslais. Kreatinas turi didžiulę įtaką ląstelių metabolizmui, ypatingai metabolinio streso atvejais. Keatinas taip pat padeda atsigauti po traumų ir valdyti lėtines ligas. Žemiau – kreatino vartojimo rekomendacijos sveikatinimui  tikslais.

Kreatino poveikis vyresnio amžiaus asmenims

Yra daug tyrimų susijusių su teigiama kreatino  įtaka sveikatąi ir gyvenimo kokybei vyresniame amžiuje. Įrodyta, kad kreatino vartojimas vyresniame amžiuje:

mažina cholesterolio ir trigliceridų lygį [36, 37];
mažina kepenų suriebėjimą [38];
turi antioksidacinių savybių 39, 40, 41;
mažina cukraus lygį kraujyje [42, 43];
mažina kai kurių vėžinių susirgimų vystymąsi[44, 45, 46 ];
didina jėgą ir/ar raumenų masę [47 – 51];
didina kaulų tankį [51, 52];
gerina funkcines galimybes sergantiems kelio osteoartritu [53];
gerina kognityvines (mąstymo) funkcijas [ 54, 55, 56];
kai kuriais atvejais veikia kaip antidepresantas [57, 58];

Išeminė širdies liga

Išeminė širdies liga – būklė, kai sutrikdoma širdies vainikinių arterijų kraujotaka ir dėl to pažeidžiama širdis ir jos funkcijos. Kreatinas ar kreatinfosfatas vaidina svarbų vaidmenį širdies raumens (miokardo) bioenergetikoje, ypatingai kai sutrinka širdies aprūpinimas krauju (išemija) ir širdies raumuo gauna nepakankamai deguonies [34]. Atlikti tyrimai mažinant širdies aritmiją ir/ar gerinant širdies darbą esant išemijai rodo, kad papildomas kreatino ar kreatinfosfato vartojimas gali apsaugoti širdies raumenį išeminių įvykių metu ir jo vartojimas yra naudingas miokardo išemijos rizikos asmenims [59 – 61].

Neurodegeraciniai susirgimai

Neurodegeneracinės ligos atsiranda kai centrinėje ar periferinėje nervų sistemoje esantys neuronai praranda savo funkcijas. Šios ligos paprastai progresuoja lėtai [62].  Yra atlikti tyrimai siekiant nustatyti kreatino vartojimo įtaką sergant Alzheimerio liga (AL), Parkinsono liga (PL), Hantingtono liga (HL), amiotrofine lateraline skleroze (ALS), raumenų distrofija (RD). Alzheimerio (AL) liga labiausiai iššaukianti neurodegeneracinius pakitimus, kurie  įtakoja atminties praradimą, kalbos ir suvokimo sutrikimus, dezorientaciją ir galiausiai mirtį [63]. Kreatino įtaka AL tirta tik tik su gyvūnėliais. Gauti rezultatai rodo, kad kreatino poveikyje pagerėjo erdvinis pažinimas. Daroma išvada, kad daugiau tyrimų reikia atlikti norint nustatyti kreatino poveikį AL [64]. Parkinsono liga – progresuojantis susirgimas, kuriuo prognostiškai 2023 m. bus paveikta > 10 mlj. gyventojų [ 65]. Ši liga iššaukia motorinius sutrikimus, depresiją, apatiją.  Tyrimai rodo, kad kreatinas sulėtina motorinių funkcijų praradimą sergant PL [66].

Išsamūs tyrimai neparodė kreatino vartojimo teigiamo poveikio sergant HL. Šiuo metu nustatyta, kad teigiamas kreatino poveikis yra sergantiems ALS ir RD ligomis]. Nežymus teigiamas kreatini poveikis yra sergant PL. Ar kreatinas įtakoja kitų  neurodegeneracinių ligų eigą (ypatingai AL) – ateities tyrimų uždavinys [67, 68]. 

Sutrikusi kreatino sintezė

Kreatino trūkumo sindromas (KTS) – sutrikusi endogeninė kreatino sintezė ar tarpląstelinis jo perdavimas. Asmenys, kuriems pasireiškia KTS turi žemą kreatino ar kreatinfosfato lygį raumenyse ir smegenyse. Dėl to dažnai atsiranda raumenų silpnumas, judėjimo sutrikimai, autizmas, epilepsija, kalbos vėlavimas [69, 70]. Gydant KTS vartojama didelės kreatino dozes (0,3-0,8 g/kg), kurios sudaro 21 – 56 g/d 70 kg asmeniui. Rezultatai rodo, kad toks kreatino vartojimas ženkliai mažina su KTS susijusių ligų simptomus [71].

Dozavimas, vartojimo schemos

Kreatino vartojimo schemos sportuojantiems.

Dažniausiai rekomenduojamos kreatino vartojimo schemos (1 pav.):

•    sankaupos sudarymo ir palaikymo vartojimo schema;
•    vartojimo be sankaupos schema.  

         1 pav. Kreatino vartojimo schemos. A – sankaupos sudarymo ir palaikymo schema; B – vartojimo be sankaupos schema. (iš Antonio ir kt., 2021, [72].)

Sankaupos sudarymo ir palaikymo vartojimo schema.

Sankaupos sudarymas: pirmas 5–7 dienas rekomenduojama vartoti po 5 g keturis–šešis kartus per dieną, iš viso suvartojant per dieną 20–30 g (0,3 g/kg kūno masės).

Sankaupos palaikymas: vėliau (siekiant palaikyti  sukauptą lygį) vartojama nuo 3 iki 5 g per dieną (0,03 g /kg kūno masės) [73, 74]. Didesnės masės sportininkai, norėdami palaikyti kreatino lygį, turėtų vartoti 5 – 10 g/d [ 3,74 ].

Vartojimo be sankaupos schema.

Rekomenduojama vartoti po 2–3 g per dieną

Ši schema tokia pat veiksminga kaip ir sankaupos sudarymo ir palaikymo schema, tik sankaupos slenkstis (juntamas poveikis) pasiekiamas praėjus 28–30 dienų [16, 17].  

Kreatino vartojimas (dozavimas) sveikatinimo tikslais

Bendra kreatino vartojimo rekomendacija sveikatinimo tikslais: vartoti apie 3 g/d kreatino, ypatingai vyresniame amžiuje neapibrėžtai ilgai (angl. throughout the lifespan) [75].   

Dauguma tyrimų, atliktų  kreatino vartojimui sveikatinimo tikslu nustatė, kad be jokios žalos sveikatai, įvairaus amžiaus asmenims galima vartoti 0,03 – 0,8 g/kg/d.

Neurodegeneracinių susirgimų ir kreatino trūkumo sindromo atvejais nuo 2 iki 20 g/d [4, 5].

Įvertindama kreatino vartojimo saugumą, Amerikos vaistų kontrolės tarnyba (FDA) pripažino kreatino monohidratą saugiu vartojimui papildu sveikatinimo tikslu [76].

Apžvalgos sudarytojo komentaras. Bendra kreatino kiekio rekomendacija sveikatinimo tikslais (vertinanti kūno masę) būtų 0,03 g/kg/d. Vyresniame amžiuje tokį kreatino kiekį galima vartoti neapibrėžtai ilgai.

Kontraindikacijos, draudimas vartoti

Paskutiniųjų 30-ties metų laikotarpiu kreatino galimas neigiamas poveikis vartojant jį sporte, sveikatinime ar medicinoje buvo įdėmiai ištirtas. Tyrimai parodė, kad kreatino vartojimas trumpalaikis ar ilagalaikis (iki 5 metų) neturi jokių kontraindikacijų sveikatai įvairaus amžiaus (nuo vaikų iki senjorų) asmenims, vartojant jį nuo 0,03 iki 0,8 g/kg/d [77, 78].  Nėra jokių duomenų apie kreatino kontraindikacijas sveikiems asmenims [16, 18]. Tyrimai rodo, kad vartojant papildus, padidėjęs kreatino lygis raumenyse grįžta į pradinį (nutraukus papildų vartojimą) maždaug per 4 – 6 savaites [73, 79]. Nėra įrodymų, kad ilgalaikis kreatino papildų vartojimas neigiamai įtakoja kreatino sintezę organizme nutraukus papildų vartojimą [80, 81].

Kai kurie tyrėjai teigia, kad vienintelė rizika vartojant kreatiną yra susijusi su jo kokybe, t.y. ar vartojamame kreatino papilde nėra etiketėje napažymėtų ingredientų (taršalų) [82].

Ar kreatinas gali neigiamai įtakoti inkstų darbą?

 Vartojant 20 g/d 5 dienas [83] ar iki 10 g/d nuo 10 mėn iki 5 metų [84] nebuvo pastebėta inkstų funkcjų sutrikimų. Kitame tyrime amerikietiško futbolo žaidėjai 21 mėnesį vartojo kreatiną po 5 – 10 g/d be jokios žalos inkstų sveikatai [ 85]. Antro tipo diabetu sergantys vartojo kreatiną 12 savaičių be jokios neigiamos įtakos organizmui [86]. Šiuo metu nėra įrodymų, kad kreatinas gali pakenkti sveikų asmenų  inkstams.

Apžvalgos sudarytojo komentaras. Sergantiems inkstų ligomis, prieš vartojant kreatiną rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju.  

Kreatino vartojimas sporte.

Kreatino vartoti nedraudžia nė viena sporto organizacija, taip pat ir Tarptautinis olimpinis komitetas (TOK) [ 3, 87].

Atletai, kuriems yra dopingo kontrolė, kreatino papildus turi rinktis atsakingai dėl galimo jų užterštumo draudžiamomis substancijomis [87].

Kokia kreatino forma yra geriausia?

Kreatino monohidratas yra labiausiai ištirta ir dažniausiai vartojama kreatino forma nuo ankstyvųjų 1990 m. Yra daug teiginių apie kitų kreatino formų pranašumą: geresnis įsisavinimas, kaupia mažiau vandens, sukaupia daugiau kreatino raumenyse. Kai kurios kitos kreatino formos yra labiau tirpios nei kreatino monohidratas, kuomet maišomos su vandeniu, tačiau mokslinių įrodymų apie kitų formų pranašumą nėra. Kreatino monohidrato ir kitų jo formų palyginimas pateikiamas 2 paveiksle.

2 pav. Kreatino monohidrato ir kitų kreatino formų palyginimas (biologinio poveikio, efektingumo, saugumo aspektais) (Iš Kreider ir kt.,2022, [88]).

Daugiausia pramoninės kreatino monohidrato žaliavos gamintojų naudoja tirpiklį vandeninį natrio sarkonsinato tirpalą [89]. Pagal šią technologiją pagamintame kreatino monohidrate gali būti taršalų ir (arba) sunkiųjų metalų dėl skirtingų cheminių medžiagų vartojimo ar blogai kontroliuojamų sintezės procesų[ 89].

Tik nedaug kreatino žaliavos gamintojų pasaulyje vartoja pažangesnę technologiją – kreatino monohidratą gamina naudodama vandenį kaip tirpiklį. Tokios technologijos prekinis ženklas yra Creapure. Taip pagaminamas 99,9 proc. grynas kreatino monohidratas be jokių taršalų. Europoje šią technologiją taiko vienintelė įmonė, kuri randasi Vokietijoje –   AlzChem. http://www.creapure.com/en. 

Kreatino monohidratas, pagamintas Vokietijos AlzChem įmonėje yra laikomas kreatino “auksiniu standartu” ir yra vartojamas atliekant mokslinius tyrimus bei labiausiai rekomenduojamas vartotojams [3, 90].

Ar kreatinas sulaiko vandenį?

Panašiai kaip angliavandeniai, kreatinas turi osmotinių savybių ir jį vartojant gali būti sulaikomas nedidelis kiekis vandens. Yra tyrimų įrodančių, kad  vartojant kreatiną su užkrovos faze padidėja kūno svoris ir tai gali būti paaiškinta vandens (apie 0,5 – 1,0 ltr) sulaikymu organizme [80, 91]. Pradinis vandens sulaikymas ( apie 1 -2 proc. kūno masės) dažnai minimas kaip vienintelis pašalinis efektas vartojant kreatiną [92, 93, 94]. Tačiau šis efektas priklauso nuo kreatino kiekio, kadangi vartojant mažesniai kiekiais (pvz., 0,03 g/kg) nėra stebimas kūno masės padidėjimas ar kūno kompozicijos pokyčiai [95]. Paskutinieji tyrimai teigia, kad vandens sulaikymas stebimas: (i)vartojant kreatiną dideliais kiekias; (ii) didžioji dalis sulaikomo vandens yra ląstelių viduje (viduląstelinis vanduo) [96, 72].

Apžvalgos sudarytojo komentaras. Prisiminkime “angliavandenių užkrovą”, taikomą kai kuriose sporto šakose. Jos tikslas yra sukaupti daugiau glikogeno (energijos atsargų) raumenų skaidulose. Užkrovos metu taip pat yra sulaikomas vanduo raumens skaidulose (sukaupti 1 g glikogeno raumenyse reikia 3 – 5 g vandens). Gerai tai ar blogai? Atsakymas būtų – priklauso nuo sporto šakos (ir /ar) tikslo. Kreatino vartojimas sveikatinimo tikslais (net dideliais kiekiais) nėra blogai. Atvirkščiai, prisotiname raumenis (ypatingai II tipo raumens skaidulas) vandeniu. Sporto šakose, kuriose reikalingas didelis judesių greitis ir (arba) tikslumas, staigus vandens susikaupimas raumenyse gali pabloginti šiuos judamuosius gebėjimus.  Todėl aukšto  meistriškumo sportininkai turėtų vartoti kreatiną įverindami jo vartojimo ypatumus – nenaudoti kreatino užkrovos prieš varžybas, vartoti ilgesnį laiką rekomenduojamais be užkrovos kiekais (0,03 g/kg/d). Apskritai, išbandyti kreatino poveikį asmeniškai.  Asmenims, kurių organizmas geba susintetinti daugiau kreatino, jo vartojimas yra mažiau veiksmingas. Todėl vienus asmenis kreatinas veikia efektyviau nei kitus.

LITERATŪRA

1. 360 Research Reports. (2019). Global Creatine Market 2019 by Manufacturers, Regions, Type and Application, Forecast to 2024.   (https://www.360researchreports.com/global-creatine-market-13813514).
2. Folin, O., & Denis, W. (1912). Protein metabolism from the standpoint of blood and tissue analysis: First paper. J Biol Chem, 11(1), 87–95.
3. Kreider, R.B.; Kalman, D.S.; Antonio, J.; Ziegenfuss, T.N.; Wildman, R.; Collins, R.; Candow, D.G.; Kleiner, S.M.; Almada, A.L.; Lopez, H.L.(2017).  International Society of Sports Nutrition position stand: Safety and efficacy of creatine supplementation in exercise, sport, and medicine. J. Int. Soc. Sports Nutr. 14, 18.
4. Kreider RB, Stout JR. (2021). Creatine in health and disease. Nutrients.13:1–28.

5. Ostojic, S.M.(2021). Creatine as a food supplement for the general population. J. Funct. Foods, 83, 104568.
6. Persky, A., & Brazeau, G. (2001). Clinical pharmacology of the dietary supplement creatine monohydrate. Pharmacol Rev, 53, 161–176.
7. Wyss, M., & Kaddurah-Daouk, R. (2000). Creatine and creatinine metabolism. Physiol Rev, 80, 1107–1213.
8. Brosnan, J. T., & Brosnan, M. E. (2007). Creatine: Endogenous metabolite, dietary, and therapeutic supplement. Annu Rev Nutr, 27, 241–261.8.
9. 9. Kazak, L., & Cohen, P. (2020). Creatine metabolism: Energy homeostasis, immunity and cancer biology. Nature Reviews in Endocrinology, 16, 421–436.
10. Verma, A., Saraswat, V. A., Radha Krishna, Y., Nath, K., Thomas, M. A., & Gupta, R. K. (2008). In vivo 1H magnetic resonance spectroscopy-derived metabolite variations between acute-on-chronic liver failure and acute liver failure. Liver International, 28, 1095–1103.
11. Goji, A., Ito, H., Mori, K., Harada, M., Hisaoka, S., Toda, Y., … Kagami, S. (2017). Assessment of anterior cingulate cortex (ACC) and left cerebellar metabolism in Asperger’s syndrome with proton magnetic resonance spectroscopy (MRS). PLoS ONE, 12, Article e0169288.
12. Ostojic, S. M. (2020a). Creatine and multiple sclerosis. Nutritional Neuroscience. https:// doi.org/10.1080/1028415X.2020.1819108
13. Cornish SM, Chilibeck PD, Burke DG. (2006).  The effect of creatine monohydrate supplementation on sprint skating in ice-hockey players. J Sports Med Phys Fitness.;46(1):90–8.
14. Dawson B, Vladich T, Blanksby BA. (2002).Effects of 4 weeks of creatine supplementation in junior swimmers on freestyle sprint and swim bench performance. J Strength Cond Res. 2002;16(4):485–90.
15. Volek JS, et al. (2004). The effects of creatine supplementation on muscular performance and body composition responses to short-term resistance training overreaching. Eur J Appl Physiol. 91(5–6):628–37
16. Buford T., Kreider R., Stout J., et al. (2007). International Society of Sports Nutrition position stand: creatine supplementation and exercise. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 4, 6.

17. Kreider R. B., Wilborn C. D., Taylor L., et al. (2010). ISSN exercise and sports nutrition review: research and recommendations. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 7, 7
18. Cooper R., Naclerio F., Allgrove J. et.al. (2012). Creatine supplementation with specific view to exercise/sports performance: an update. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 9, 33.
19. 19. Benton D, Donohoe R. (2011). The influence of creatine supplementation on the cognitve functioning of vegetarians and omnivores. Br J Nutr.; 105(7):1100.
20. Tarnopolsky MA, MacLennan DP.(2000). Creatine monohydrate supplementation enhances high-intensity exercise performance in males and females. Int J Sport Nutr Exerc Metab.;10(4):452–63.
21. Ramirez-Campillo R, et al. (2016). Effects of plyometric training and creatine supplementation on maximal-intensity exercise and endurance in female soccer players. J Sci Med Sport.;19(8):682–7.
22. Green AL, et al. (1996). Carbohydrate ingestion augments skeletal muscle creatine accumulation during creatine supplementation in humans. Am J Physiol.;271(5 Pt 1):E821–6.
23. Nelson AG, et al. (2001). Muscle glycogen supercompensation is enhanced by prior creatine supplementation. Med Sci Sports Exerc.;33(7): 1096–100.
24. Kreider RB, et al.(2010). ISSN exercise & sport nutrition review: research & recommendations. J Int Soc Sports Nutr. 7:7.
25. Cooke MB, et al. (2009). Creatine supplementation enhances muscle force recovery after eccentrically-induced muscle damage in healthy individuals. J Int Soc Sports Nutr.;6:13.
26. Deminice R, et al. (2013).  Effects of creatine supplementation on oxidative stress and inflammatory markers after repeated-sprint exercise in humans. Nutrition. 2013;29(9):1127–32
27. 27.Twycross-Lewis R, et al. (2016). The effects of creatine supplementation on thermoregulation and physical (cognitive) performance: a review and future prospects. Amino Acids.;48(8):1843–55
28. Beis LY, et al. (2011). The effects of creatine and glycerol hyperhydration on running economy in well trained endurance runners. J Int Soc Sports Nutr.;8(1):24.
29. Polyviou TP, et al. (2012). Thermoregulatory and cardiovascular responses to creatine, glycerol and alpha lipoic acid in trained cyclists. J Int Soc Sports Nutr.;9(1):29.
30. Tarnopolsky MA.(2007). Clinical use of creatine in neuromuscular and neurometabolic disorders. Subcell Biochem.;46:183–204.
31. Kley RA, Vorgerd M, Tarnopolsky MA. (2007). Creatine for treating muscle disorders. Cochrane Database Syst Rev.;1:CD004760.
32. Sullivan PG, et al. (2000). Dietary supplement creatine protects against traumatic brain injury. Ann Neurol.;48(5):723–9.
33. Zhu S, et al. (2004). Prophylactic creatine administration mediates neuroprotection in cerebral ischemia in mice. J Neurosci.;24(26):5909–12.
34. Balestrino M, et al.  (2016). Potential of creatine or phosphocreatine supplementation in cerebrovascular disease and in ischemic heart disease. Amino Acids.48(8):1955–67.

35. Freire Royes LF, Cassol G (2016). The effects of Creatine supplementation and physical exercise on traumatic brain injury. Mini Rev Med Chem.;16(1):29–39.
36. Kreider RB, et al. (1998).  Effects of creatine supplementation on body composition, strength, and sprint performance. Med Sci Sports Exerc. 1998;30(1):73–82.
37. Earnest CP, Almada AL, Mitchell TL. (1996).  High-performance capillary electrophoresis-pure creatine monohydrate reduces blood lipids in men and women. Clin Sci (Lond).;91(1):113–8.
38. Deminice R, et al. (2015). Creatine supplementation prevents fatty liver in rats fed choline-deficient diet: a burden of one-carbon and fatty acid metabolism. J Nutr Biochem.;26(4):391–7.
39. Lawler JM, et al. (2002). Direct antioxidant properties of creatine. Biochem Biophys Res Commun.;290(1):47–52.
40. Rahimi R, et al. (2015). Effects of creatine monohydrate supplementation on exercise-induced apoptosis in athletes: a randomized, double-blind, and placebo-controlled study. J Res Med Sci.;20(8):733–8.
41. Deminice R, Jordao AA. (2015).  Creatine supplementation decreases plasma lipid peroxidation markers and enhances anaerobic performance in rats. Redox Rep.;21(1):31–36.
42. Gualano B, et al. (2011). Creatine in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Med Sci Sports Exerc.;43(5):770–8.
43. Alves CR, et al. (2012). Creatine-induced glucose uptake in type 2 diabetes: a role for AMPK-alpha? Amino Acids;43(4):1803–7
44. Campos-Ferraz PL, et al.(2016).  Exploratory studies of the potential anti-cancer effects of creatine. Amino Acids.;48(8):1993–2001
45. Deminice R, et al. (2016). Creatine supplementation prevents hyperhomocysteinemia, oxidative stress and cancer-induced cachexia progression in Walker-256 tumor-bearing rats. Amino Acids;48(8): 2015–24.
46. Smith RN, Agharkar AS, Gonzales EB. (2014). A review of creatine supplementation in age-related diseases: more than a supplement for athletes. F1000Res.;3:222.
47. Candow DG, Chilibeck PD, Forbes SC. (2014).Creatine supplementation and aging musculoskeletal health. Endocrine.;45(3):354–61.
48. Candow DG, et al. (2015). Strategic creatine supplementation and resistance training in healthy older adults. Appl Physiol Nutr Metab.;40(7):689–94.
49. Candow DG. (2011). Sarcopenia: current theories and the potential beneficial effect of creatine application strategies. Biogerontology.;12(4):273–81.
50. Candow DG, Chilibeck PD.(2010). Potential of creatine supplementation for improving aging bone health. J Nutr Health Aging.;14(2):149–53.
51. Chilibeck PD, et al.(2015).  Effects of creatine and resistance training on bone health in postmenopausal women. Med Sci Sports Exerc.;47(8): 1587–95.
52. Chilibeck PD, et al. (2015). Effects of creatine and resistance training on bone health in postmenopausal women. Med Sci Sports Exerc.;47(8): 1587–95.
53. Neves Jr M, et al. (2011). Beneficial effect of creatine supplementation in knee osteoarthritis. Med Sci Sports Exerc.;43(8):1538–43.
54. Rawson ES, Venezia AC. (2011).Use of creatine in the elderly and evidence for effects on cognitive function in young and old. Amino Acids.;40(5): 1349–62.

55. McMorris T, et al. (2007). Creatine supplementation and cognitive performance in elderly individuals. Neuropsychol Dev Cogn B Aging Neuropsychol Cogn.;14(5):517–28
56. Gualano B, et al. (2016). Creatine supplementation in the aging population: effects on skeletal muscle, bone and brain. Amino Acids.;48(8):1793–805.
57. Roitman S, et al. (2007). Creatine monohydrate in resistant depression: a preliminary study. Bipolar Disord.;9(7):754–8.
58. Toniolo RA, et al. (2016). Cognitive effects of creatine monohydrate adjunctive therapy in patients with bipolar depression: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord.
59. Osbakken M, et al. (1992). Creatine and cyclocreatine effects on ischemic myocardium: 31P nuclear magnetic resonance evaluation of intact heart. Cardiology.;80(3–4):184–95.
60. Laclau, M.N.; Boudina, S.; Thambo, J.B.; Tariosse, L.; Gouverneur, G.; Bonoron-Adele, S.; Saks, V.A.; Garlid, K.D.; Dos Santos, P. (2001).  Cardioprotection by ischemic preconditioning preserves mitochondrial function and functional coupling between adenine nucleotide translocase and creatine kinase. J. Mol. Cell Cardiol., 33, 947–956.
61. Perasso, L., Spallarossa, P., Gandolfo, C., Ruggeri, P., Balestrino, M. (2013). Therapeutic use of creatine in brain or heart ischemia: Available data and future perspectives. Med. Res. Rev., 33, 336–363.
62. Barnham KJ, Masters CL, Bush AI. (2004) Neurodegenerative diseases and oxidative stress. Nat Rev Drug Discov.;3:205–14.
63. Soria Lopez JA, González HM, Léger GC.  (2019). Alzheimer’s disease. Handb Clin Neurol. 2019;167:231–55.
64. Snow WM, Cadonic C, Cortes-Perez C, Adlimoghaddam A, Roy Chowdhury SK, Thomson E, et al. (2020). Sex-specifc efects of chronic creatine supplementation on hippocampal-mediated spatial cognition in the 3xTg mouse model of Alzheimer’s disease. Nutrients.;12:3589
65. Ray Dorsey E, Elbaz A, Nichols E, Abd-Allah F, Abdelalim A, Adsuar JC, et al.(2018). Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol.;17:939–53
66. Li Z, Wang P, Yu Z, Cong Y, Sun H, Zhang J, et al.(2015). The efect of creatine and coenzyme q10 combination therapy on mild cognitive impairment in Parkinson’s disease. Eur Neurol.;73:205–11
67. Bender A, Klopstock T. (2016). Creatine for neuroprotection in neurodegenerative disease: end of story? Amino Acids;48(8):1929–40
68. Kley, R.A.; Tarnopolsky, M.A.; Vorgerd, M. (2013).Creatine for treating muscle disorders. Cochrane Database Syst. Rev.
69. Braissant O, et al. (2011). Creatine deficiency syndromes and the importance of creatine synthesis in the brain. Amino Acids.;40(5):1315–24.
70. Longo N, et al.(2011). Disorders of creatine transport and metabolism. Am J Med Genet C Semin Med Genet.;157C(1):72–8.
71. Evangeliou A, et al.(2009). Clinical applications of creatine supplementation on pediatrics. Curr Pharm Biotechnol.;10(7):683–90
72. Antonio, J., Candow, D. G., Forbes, S. C., Gualano, B., Jagim, A. R., Kreider, R. B., … Ziegenfuss, T. N. (2021). Common questions and misconceptions about creatine supplementation: What does the scientific evidence really show? Journal of the International Society for Sports Nutrition, 18, 13.

73. Hultman E., Soderland K., Timmons J.A.,et.al., (1996). Muscle creatine loading in men. Journal of applied physiology.; 81:232–237.
74. Harris R.C., Soderlund K., Hultman E. (1992). Elevation of creatine in resting and exercise muscle of normal subjects by creatine supplementation. Clinical Sci.;83:367–74.
75. Wallimann T, Tokarska-Schlattner M, Schlattner U.(2011). The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine. Amino Acids.;40(5):1271–96
76. Food and Drug Administration. GRAS Notice for Creatine Monohydrate. Available online: https://www.fda.gov/media/ 143525/download (accessed on 17 November 2021).
77. Antonio J., Candow D.G., Scott C. et al. (2021). Common questions and misconceptions about creatine supplementation: what does the scientific evidence really show? Journal of the International Society of Sports Nutrition  18:13.
78. Balestrino, M., & Adriano, E. (2019). Beyond sports: Efficacy and safety of creatine supplementation in pathological or paraphysiological conditions of brain and muscle. Medicinal Research Review, 39, 2427–2459.
79. Greenhaff PL, et al. (1993).  Influence of oral creatine supplementation of muscle torque during repeated bouts of maximal voluntary exercise in man. Clin Sci (Lond).;84(5):565–71.
80. Kreider RB. (2003). Effects of creatine supplementation on performance and training adaptations. Mol Cell Biochem. 244(1–2):89–94.
81. Kim HJ, et al. (2011). Studies on the safety of creatine supplementation. Amino Acids.;40(5):1409–18
82. Francaux M, Poortmans JR. (2006). Side effects of creatine supplementation in athletes. Int J Sports Physiol Perform. ;1(4):311-23.
83. Poortmans JR, et al. (1997). Effect of short-term creatine supplementation on renal responses in men. Eur J Appl Physiol Occup Physiol.;76(6):566–7.
84. Poortmans JR, Francaux M. Long-term oral creatine supplementation does not impair renal function in healthy athletes. Med Sci Sports Exerc. 1999; 31(8):1108–10
85. Kreider RB, et al. (2003). Long-term creatine supplementation does not significantly affect clinical markers of health in athletes. Mol Cell Biochem.;244(1–2): 95–104.
86. Gualano B, et al. (2011). Creatine supplementation does not impair kidney function in type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Eur J Appl Physiol.;111(5):749–56
87. M Hall, E Manetta, K Tupper (2021). Current sports medicine reports, 20(7):p 338-344, 
88. Kreider RB, Jäger R, Purpura M. (2022). Bioavailability, efcacy, safety, and regulatory status of creatine and related compounds: a critical review. Nutrients.;14:1035.
89. Pischel, I.; Gastner, T. (2007). Creatine–its chemical synthesis, chemistry, and legal status. Subcell. Biochem., 46, 291–307. [CrossRef]
90. Jager, R.; Purpura, M.; Shao, A.; Inoue, T.; Kreider, R.B. (2011). Analysis of the efficacy, safety, and regulatory status of novel forms of creatine. Amino Acids , 40, 1369–1383. 

91. Kreider RB, et al. (2003). Long-term creatine supplementation does not significantly affect clinical markers of health in athletes. Mol Cell Biochem.244(1–2): 95–104
92. Eckerson, J. M., Bull, A. A., & Moore, G. A. (2008). Effect of thirty days of creatine supplementation with phosphate salts on anaerobic working capacity and body weight in men. Journla of Strength & Conditioning Research, 22, 826–832.
93. Deminice, R., Rosa, F. T., Pfrimer, K., Ferrioli, E., Jordao, A. A., & Freitas, E. (2016). Creatine supplementation increases total body water in soccer players: A deuterium oxide dilution study. International Journla of Sports Medicine, 37, 149–153.
94. Almeida, D., Colombini, A., & Machado, M. (2020). Creatine supplementation improves performance, but is it safe? Double-blind placebo-controlled study. J Sports Med Phys Fitness, 60, 1034–1039.
95. Rawson, E. S., Stec, M. J., Frederickson, S. J., & Miles, M. P. (2011). Low-dose creatine supplementation enhances fatigue resistance in the absence of weight gain. Nutrition, 27, 451–455.
96. Ribeiro AS, Avelar A, Kassiano W, Nunes JP, Schoenfeld BJ, Aguiar AF, Trindade MCC, Silva AM, Sardinha LB, Cyrino ES. (2020).  Creatine Supplementation Does Not Influence the Ratio Between Intracellular Water and Skeletal Muscle Mass in Resistance-Trained Men. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab.:1–7.